今天和大家分享一篇来自naturereviewsgastroenterologyhepatologyreviewarticles的文章，文章Published:23April，一起来看看吧
以下是摘要部分：
对肝脏生物学功能的深入了解以及对与其他人体组织和肠道菌群的串扰的了解可用于开发预防和治疗肝脏相关疾病（包括脂肪肝，肝硬化，肝细胞癌）的新策略和2型糖尿病。包括代谢，转录调节，蛋白质相互作用，信号传导和共表达网络在内的生物学网络模型可以为研究肝脏中与疾病发展相关的生物学途径提供支架。在这里，我们回顾了使用生物网络模型来整合多组学数据以增进我们对复杂肝脏疾病的病理生理反应的理解的研究。我们还讨论了这种机械方法如何有助于发现潜在的生物标记物和新型药物靶标，这可能会导致设计针对性和改进的治疗策略。最后，我们提出了将肝脏和其他人体组织模型与肠道菌群成功整合以模拟人体在健康和疾病中的新陈代谢功能的路线图。
既然说到了系统生物学，有些单词是经常出现的，比如
蛋白质组学（Proteomics）：分析数据以量化蛋白质丰度转录组学（Transcriptomics）：测量mRNA转录代谢组学（metabolomics）：分析数据以确定细胞代谢物含量通量组学（Fluxomics）：可量化通过反应步骤建立底物通量以建立细胞内分子随时间变化的动态变化相互作用组学（Interactomics）：分析细胞主要成分（包括蛋白质和代谢物）之间相互作用的领域，以解决细胞中整套分子相互作用系统生物学（Systemsbiology）：使用整体方法研究细胞和/或组织内复杂相互作用的跨学科领域生物网络：构成系统生物学基础并提供细胞或组织成分之间联系的数学表示的模型基因组规模的代谢模型（Genome-scalemetabolicmodels）：用于收集代谢生化反应以及相关酶和转运蛋白的数学模型基因调控网络（Generegulatorynetworks）：代表转录因子与其靶基因之间相互作用的网络蛋白质-蛋白质相互作用网络（Protein-proteininteractionnetworks）：提供有关由生化事件形成的蛋白质复合物的详细信息的网络前言
文章前言介绍了肝脏的基本功能，肝脏作为体内最大的内分泌腺，负责重要的生物学功能，包括血浆蛋白和凝血因子的产生，甘油三酯（TG）、胆固醇（TC）、糖原（glycogen）和胆汁酸（bileacids）的合成，以及维持血清的动态平衡、解毒和免疫活性。
由于遗传或环境因素(例如饮食、酒精和/或微生物群)导致的这些功能的异常，可能会导致肝脏脂肪变性、肝功能受损和严重的肝病，但目前人们对这些疾病仍只有部分了解。
肝脏脂肪变性是一种可逆性疾病，定义为肝脏中甘油三酯和其他脂质的组织重量5%，其发病机制与氧化应激和胰岛素抵抗有关。在大多数患者中，肝脏脂肪变性与代谢危险因素有关，如肥胖、T2DM和脂代谢紊乱。肝脏脂肪变性也被认为是酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝的病理特征，这与代谢综合征密切相关。胰岛素抵抗（IR）是NAFLD和代谢综合征（metabolicsydrome，MS）的关键致病因素（pathogenicfactor）。
NAFLD包括广泛的病理情况，从单纯性脂肪变性到不同程度的肝脏炎症，如NASH，它包括肝脏脂肪变性、炎症和肝细胞损伤，并伴有或不伴有纤维化，最终可发展为肝硬化和肝细胞癌(HCC)——最常见的肝癌。肝硬化是NASH的直接后果，对肝脏造成不可逆转的损害，而HCC是肝脏的原发性恶性肿瘤。当肝脏达到肝硬化或肝癌状态时，移植可能是患者唯一可能的治疗选择。重要的是，预计到年，非酒精性肝炎将取代丙型肝炎成为美国肝移植的主要原因。
尽管慢性肝病已经到了全球流行的趋势，但是被FDA所批准的疗法十分有限，因为应用在药物开发的方法是昂贵且低效的，用于肝癌的药物也不是很理想，特别面临肿瘤异质性（heterogeneity）的挑战。因此，发现新颖、高效低毒的药物是医药相关行业的热点。
这篇文章主要阐述了后“组学”时代下，这些系统生物学的技术将如何指引人们为理解潜在的分子疾病机制提供新的机会，从而通过发现用于早期诊断和确定药物靶点的生物标志物来设计新的、有效的治疗方法。
单一组学可以通过高通量筛选的方式来定量检测不同生物分子的含量，也能在基因组尺度上确定响应疾病或环境刺激的细胞或组织变异。然而，任何单一的组学分析都不能完全揭开基本疾病机制的复杂性。因此，需要集成多层信息(多组学)，以通过使用系统生物学来详细了解疾病机制。这种综合分析可能会以整体的方式提供对蜂窝系统动力学的详细理解。系统生物学和系统医学是系统生物学方法在医学研究和医学实践中的应用，为阐明疾病的病理生理反应和疾病进展或发生的潜在分子机制提供了强有力的工具。系统生物学的主要工具是生物网络，包括基因组规模的代谢模型(GSMMs)、基因调控网络(GRNs)、蛋白质-蛋白质相互作用网络(PPIN)、信号网络和基因共表达网络(GCNS)。这些生物网络为整合和理解大型组学数据集提供了极好的功能环境。这些网络知识可以转换成计算模型，然后用于生物系统的网络依赖于的分析或模拟。
在这里，作者回顾了基于组学的研究，在这些研究中，生物网络已经被用来进一步了解肝脏疾病进展背后的病理生理学。尽管这是一项具有挑战性的任务，但人们已经做出了一些尝试，以整合异构组学数据集，以了解肝脏的整个动态及其与健康和患病状态下肠道微生物区系的相互作用。作者还回顾了当前基于系统生物学-的应用，这些应用有助于识别慢性肝病的新生物标记物和药物靶点，这反过来可能有助于确定新的、有效的治疗方法。最后，我们讨论了系统生物学-基于的方法的潜在价值，以应对胃肠病学和肝病学中所面临的临床挑战。
肝脏的分子特征
组学技术的发展，比如第二代测序技术和质谱驱动的多组学技术，使得生物数据生成的灵敏度和重复性不断提高，这有助于人们破译病理过程，许多代谢途径在肝脏中是活跃的，这些代谢途径需要以一种协调的方式发挥作用从而维持整个身体的稳态。这个网络是肝脏正常运作的基础，是由于肝实质的功能特化而实现的，这就是我们所知的代谢区（metaboliczonation）。组学技术的进展揭示了不同代谢途径之间的相互作用，并确定了新的区带主调制子（thenovelmasterregulatorsofzonation），使人们对区带的核心机制及其对肝脏生理、病理和代谢性疾病的影响有了更深入的理解。在下一节中作者回顾了最广泛使用的组学技术，以详细描述健康和疾病状态下的肝脏。
蛋白质组学大多数蛋白质的活性都是通过翻译后修饰来改变的，识别和理解这些修饰对于研究细胞生物学和疾病的治疗和预防是至关重要的。质谱和稳定同位素标记策略已被应用于研究这些修饰的动态。
该方法通过识别肝和其他人体组织中常见和重要的后翻译修饰(包括磷酸化、乙酰化、甲基化、糖基化、泛素化、亚硝化和脂化)，为细胞和组织如何应对不同的条件提供了新的知识。
转录组学肝脏中的基因产品还通过使用第二代RNA测序技术和CAP分析基因表达对转录本进行量化来进行评估。上述资源主要集中在蛋白质-编码基因的表达上。研究还报道，非编码RNA(NcRNA)也是肝组织内稳态的关键调节因子。
NcRNAs主要有两个亚类：短ncRNAs和长ncRNAs(LncRNAs)。LncRNA参与控制许多细胞过程，如细胞生长、分化、凋亡和癌症转移30。短ncRNAs包括microRNAs(MiRNAs)，它也与人类疾病有关，包括NAFLD和HCC。考虑到细胞外miRNAs在血液中很容易检测和稳定，循环中的miRNAs可以作为肝损伤和肝癌发生的生物标志物。
代谢组学代谢组学是对细胞、组织和生物体液(如血液和尿液)中的小分子代谢物的综合分析，能够更深入地研究不同临床条件的代谢。随着过去二十年技术的快速发展，使用质谱和核磁共振可以检测到超过种代谢物，这些信息通过测量不同临床条件下肝脏和血浆或血清中代谢物的水平，提供了当前生理的瞬时快照。代谢组学通常用于比较生物样品之间的相对差异。这一领域的进展极大促进了相关危险因素的识别，并发现了胰岛素抵抗、T2DM、心血管疾病、NAFLD41和不同类型癌症的潜在预测生物标志物。
在代谢组学研究的基础上，与支链氨基酸(BCAA)相关的代谢物特征与瘦身和肥胖者的胰岛素抵抗相关，该特征与T2DM的发生有关。这些研究在揭示疾病进展和发生的潜在分子机制方面是有限的，但结合代谢组学数据的遗传学研究已经将个体代谢物水平的差异与人类基因组的遗传变异联系起来。Lotta等人发现了T2DM的几个遗传变异，并报告这些变异与血浆中BCAAs水平的升高有关。研究人员报告说，这些基因变异与T2DM的风险增加有关，并建议使用药物针对支链氨基酸的新陈代谢有助于降低T2DM的风险。
流动组学流动组学是指确定代谢反应速率(流量)的方法。肝脏在喂养和禁食期间调节脂质和葡萄糖的流动起着关键作用，在正常情况下，这些活动受到胰岛素和胰高血糖素的高度协调。脂质的流入来自于饮食脂肪，脂肪分解--脂肪组织中的非酯化脂肪酸，乳糜粒脂肪分解产生的脂肪酸溢出，以及肝脏内碳水化合物通过从头脂肪生成(Dnl)合成的脂肪酸的溢出。
代谢改变在肝脏脂肪变性中作用
上图来自论文中的第二幅插图，详尽描述了糖脂代谢在肝细胞中生理机制，我就不一一给大家翻译了，有兴趣的可以去原网址康康。（肝脏脂肪变性是由以下一种或多种原因引起的：脂肪酸(FAs)向肝脏的转运增加；内源性FA合成增加；线粒体FA氧化减少；甘油三酯作为极低密度脂蛋白(VLDL)胆固醇的结合或输出不足。通过针对这些途径中的一个或多个，可以开发新的创新方法来有效治疗肝脏脂肪变性。丙酮酸激酶(PKLR)、三磷酸腺苷柠檬酸合成酶(ACLY)、乙酰辅酶A羧化酶1(ACC1)、脂肪酸合成酶(FASN)和硬脂酰辅酶A脱饱和酶(HSCD1)等与从头脂肪形成有关的蛋白被认为是抑制内源性FA合成的靶点。
考虑到NAD+和谷胱甘肽代谢改变(对NAD+和谷胱甘肽的需求增加)是NAFLD的主要特征，补充可能增加NAD+和谷胱甘肽水平的天然物质可以提供潜在的治疗策略。例如，可以补充天然物质，包括丝氨酸、甘氨酸和N-乙酰半胱氨酸(NAC)，以提高谷胱甘肽的水平；可以补充NAD+的前体，包括烟酰胺核苷(NR)和烟酰胺单核苷酸(NMN)，以提高NAD+的水平；可以补充L-肉碱，以促进FAs向线粒体的转移。补充这些天然物质(如黄色方框所示)可能最终会促进肝脏线粒体FA的氧化，从而降低肝脏中累积的脂肪水平。GSSG，谷胱甘肽(氧化)；OAA，草酰乙酸酯；PEP，磷酸烯醇式丙酮酸；ROS，活性氧；TAG，三酰甘油；TCA，三元酸；SAM，S-腺苷-L-蛋氨酸。）
例如，肝脏DNL（denovolipogenesis，脂质从头合成）通常是肝脏脂质合成的次要因素，但在NAFLD和其他胰岛素抵抗状态下，DNL升高已成为肝脏脂肪变性的重要因素，在这些状态中，DNL占肝脏脂质合成的25%。一个重要的解释是，甾醇调节元件结合蛋白1(SREBP1)和碳水化合物反应元件结合蛋白(ChREBP)是调节脱氧核糖核酸的两个主要转录因子，它们分别受胰岛素和葡萄糖的控制。因此，高胰岛素血症和高血糖协同作用刺激DNL。此外，肝脏DNL产生丙二酰辅酶A，通过抑制肉碱棕榈酰基转移酶系统减少长链脂肪酸的β-氧化。因此，DNL既能促进肝脏脂肪酸的合成，又能抑制其氧化。
葡萄糖、游离脂肪酸和其他脂质的异常浓度可能是由于这些代谢物在肝脏中的流入、产生、转化或清除的变化造成的。因此，静态测量并不能揭示调节受损的潜在机制。
不幸的是，由于物种的特异性，没有有效的动物模型可以有效地取代在人类中探索肝脏代谢紊乱的通量组学研究。因此，以人体肝脏、脂肪和肌肉组织等代谢活性组织为研究对象的动力学研究已成为临床研究定量了解这些代谢过程动力学的重要工具。在这样的研究中，稳定的同位素示踪剂被结合到体内的所有蛋白质和/或脂质中。
利用质谱技术，可以在样品中测量同位素相对于未标记同位素的质量，以提供在代谢活跃的组织中蛋白质或脂质随时间的富集程度。利用数学模型，富集时间进程数据可以提供对碳水化合物和脂类通量的估计。这些类型的研究阐明了肥胖或NAFLD患者致动脉粥样硬化性血脂异常的机制(下文进一步讨论)。因此，描述脂质、脂蛋白和葡萄糖代谢的部分途径的数学模型就存在了。然而，目前还缺乏整合这些代谢途径的综合模型。
宏基因组人体肠道内有大量种类繁多的微生物，这些微生物的基因组大小被称为微生物群，比人类基因组的大小高出两个数量级。
肠道微生物区系包括所有生活在胃肠道的微生物，它与肥胖和相关疾病的发病机制有关，包括胰岛素抵抗、T2DM、动脉粥样硬化和NAFLD。考虑到人体微生物群的组成与人类健康之间的密切联系，有必要了解肠道微生物区系在NAFLD和其他代谢性疾病发病机制中的作用，以设计有效的治疗应用。元基因组学研究已经为代谢性疾病提供了新的见解，并为可能的治疗目标提供了线索。然而，有必要进行更多的研究，以进一步阐明致病作用与其他代谢危险因素的相关性，如社会经济指数和饮食。
组学数据整合网络分析
生物技术公司正在寻求识别生物标记物，以早期发现NASH等疾病，并寻求药物靶标，以开发有效的慢性肝病治疗策略。经典的科学研究方法侧重于将生物系统简化为特定的基因、代谢物或反应，以及消除混杂效应的实验。这种简约主义方法使人们能够对焦点73的元素做出非常具体的陈述；然而，在许多情况下，由许多相互关联的元素组成的复杂系统的行为不能用简约主义数据来描述。
例如，在临床药物开发中，由于无法根据简化论者的数据预测系统行为，导致许多药物产生严重的不良影响，导致人体临床试验失败，大大增加了药物开发的成本。
对制药公司公布的数据的分析表明，药物开发成本的约75%用于识别最终失效的药物靶点、标记物和化合物，约78%的成本在第一批患者数据可用之前花费，约58%的成本在任何人类数据可用之前花费。失败的高成本主要发生在早期开发阶段，这是因为我们无法从当时有限的数据中充分预测靶点、药物或标志物的人类结果。
由于疾病的复杂性以及其他组织和环境因素(如饮食和微生物区系)之间的相互作用，简化论方法使剩下的挑战(肿瘤学、免疫系统疾病和代谢性疾病)变得更加复杂。部分由于这个原因，研究变得更加困难，早期研究投资的回报变得非常不可能。因此，如果新药的开发要继续存在，就需要更好的预测方法，这些方法可以用来改进候选药物的识别，并在开发过程中更早地做出更好的决定。
一种实现更好预测的可能方法可能是通过使用整体方法来模拟整个人类细胞和组织功能。例如，生物网络可能被用来整合组学数据，并获得关于疾病-相关表型的进一步见解。这种方法的一个成功的例子是开发了人类病原体生殖支原体的全细胞模型，该模型已被成功地用于模拟其动态细胞状态。细胞过程通常涉及大量的新陈代谢途径，这些代谢途径受到通过蛋白质-蛋白质相互作用进行的信号通路的严格调控。
因此，综合模型的开发和分析对于研究细胞的单个成分以及确定哪些成分可能相互作用来控制和维持处于健康和疾病状态的细胞系统是必要的。高质量的组学数据可用于生物网络的生成，这些生物网络代表着理解系统级属性以及进一步洞察细胞或组织功能重新编程的宝贵平台。此外，这种综合方法也可能有助于为现有药物寻找新的靶点，并重新调整药物的用途，从而降低开发成本。最常用的生物网络包括GSMM、GRN、PPIN和信令网络。
基因组规模的新陈代谢模型GSMM是细胞或组织中所有生化反应和运输过程的化学计量学的数学重建。
基因调控网络GRN代表了转录因子和基因之间复杂的相互作用，通过这种相互作用可以调控基因的时空表达。
蛋白质-蛋白质相互作用网络蛋白质之间的相互作用是所有生物功能的核心，而PPIN提供了关于单个途径组件的功能组织的更深入的见解。随着高通量实验技术的发展和相关文献的人工评估，PPIN的大小继续大幅增加。除了基于文献的数据库之外，其他数据库包括通过计算方法预测的交互。PPIN已经被用来识别潜在的药物靶点，并通过绘制蛋白质表达数据来研究目前已知的靶点的效果。静态PPIN可作为慢性病和癌症定性分析的有用工具，也可以与其他生物网络集成，包括GSMM、GRN和信号网络。
信号网络（Signallingnetworks）细胞信号机制的异常调节在癌症和其他慢性疾病的发病机制中是常见的，而信号网络为理解信号通路的机制和目的提供了一个有价值的框架。进一步了解反馈环和信号通路之间的串扰可能有助于阐明疾病进展所涉及的机制。
肝病代谢模型Metabolicmodellingofliverdisease
脂肪肝向肝炎发展
在这一部分中，作者回顾了最近的研究，在这些研究中，GSMM与组学数据一起被用于发现生物标记物和确定肝病相关的药物靶点。
肝癌代谢模型
GSMM已被用于研究不同癌症的代谢重编程，以及确定可能的肝癌患者-特异性药物靶点和治疗策略。
肠道微生物群的代谢模型
人类肠道微生物区系与宿主建立了共生关系，其组成的变化与各种复杂疾病的发展有关，包括NAFLD、T2DM和各种癌症。研究微生物的新陈代谢对于解释微生物与微生物、微生物与宿主的相互作用以及宿主饮食等环境因素是必要的。
生物网络的整合
代谢受内外刺激的调节，酶的表达受转录调控。因此，GSMM应与其他生物网络(包括GRN、PPIN和信令网络)相结合，以整体方式覆盖细胞和组织的全部生物功能。联合信号网络和代谢网络的网络拓扑也被用于分析从肝细胞癌患者获得的转录组数据，这种方法能够识别与调节肝脂代谢的某些部分相关的信号中枢。
结论
生成高质量的组学数据以及通过使用生物网络整合这些数据以揭示肝病的潜在分子机制方面正在取得进展。作者预计，通过学术界、生物技术公司和制药业的密切合作，治疗复杂代谢性疾病的安全、有效的精确药物可能很快就会成为现实。
